HET AP2-G EIWIT

De levenscyclus van de malaria parasiet bevat overgangen tussen verschillende gastheren, hiervoor moet de parasiet zich aanpassen aan de verschillende omgevingen van de gastheren. De malariaparasiet veranderd daarom steeds van gedaante in mens en mug. Dit gebeurt omdat er andere eigenschappen in de mens dan in de mug nodig zijn om te overleven (Zie levenscyclus malaria). 

Gedurende de 48 uur durende lytische cyclus gevolgd door rode bloedcel invasie, moet er een ontwikkelingsbeslissing gemaakt worden. Of dochter parasieten blijven aseksueel repliceren en daarmee de infectie onderhouden in de gastheer of differentiëren in mannelijke of vrouwelijke gametocyten (geslachtcellen). Bij de laatste optie kan de malaria parasiet weer overgedragen worden naar de mug en zich voortplanten. Waarna er weer andere gastheren besmet kunnen worden. De gametocyten zijn dus noodzakelijk voor de malariaverspreiding. Er is echter nog weinig bekend over de ontwikkeling van gametocyten.

Bij twee wetenschapsteams is er onafhankelijk van elkaar het eiwit AP2-G ontdekt. Dit eiwit activeert een aantal genen die de ontwikkeling van de vrouwtjes en mannetjesparasieten stimuleert. In dit onderzoek wordt aangetoond dat expressie levels van het DNA-bindingseiwit AP2-G correleren met de levels van gametocyten formatie. De AP2-G functie is essentieel voor de seksuele differentiatie van de parasiet. Vroege gametocyten genen zijn waarschijnlijk een doelwit van het AP2-G eiwit.

Malariaparasieten die geen gametocyten konden vormen werden geselecteerd. Het DNA van deze parasieten werd gesequenced. Hieruit bleek dat deze parasieten het AP2-G gen misten. Om te bevestigen dat het AP2-G eiwit essentieel is voor de gametocyten productie werd het AP2-G gen verwijderd uit het genoom van parasieten die normaal wel gametocyten vormden.  

Uit de resultaten bleek dat deze parasieten nu ook geen gametocyten meer vormden. Het AP2-G eiwit is dus een essentiële regulator van de seksuele-fase ontwikkeling in malaria parasieten.  Het gedraagt zich als een ontwikkeling switch door de transcriptie van vroege gametocyten genen te activeren.

Dit geeft het eerste inzicht in de moleculaire mechanismen van het controleren van aseksuele/seksuele ontwikkeling beslissingen in malaria parasieten en onthult nieuwe targets voor het onderbreken van malaria overdracht door het tegengaan van de formatie en/of de ontwikkeling van de seksuele fases van de parasiet.

Bronnen:

[1] Björn F.C. Kafsack, Núria Rovira-Graells,…, A transcriptional switch underlies commitment to sexual development in human malaria parasites, Nature 2014, (Toegang:12-04-2016).

[2] Abhinav Sinha, Katie R. Hughes,…, A cascade of DNA binding proteins for sexual commitment and development in Plasmodium, Nature 2014, (Toegang:12-04-2016).

DIHYDROARTEMISININ-PIPERAQUINE

In Afrika veroorzaakt malaria tijdens de zwangerschap een kans van 20% dat het kind het niet overleeft, wat leidt tot meer dan 100.000 sterftegevallen onder de baby’s. Gezien de hoge last van malaria in kwetsbare bevolkingsgroepen, beveelt de World Health Organization (WHO) maatregelen aan voor de preventie van malaria onder zwangere vrouwen. Voor de preventie van malaria tijdens de zwangerschap wordt een intermitterende behandeling met sulfadoxine-pyrimethamine aanbevolen bij deze zwangere vrouwen. Echter, door de verspreiding van resistentie naar sulfadoxine-pyrimethamine, zijn er nieuwe interventies nodig.

Voor deze test werd een dubbele, random en gecontroleerde studie met 300 human immunodeficiency virus (HIV) ongeïnfecteerde  zwangere volwassenen of vrouwen uit Oeganda, waar de sulfadoxine-pyrimethamine weerstand groot was, getest. Er werd willekeurig een dieet toegewezen aan de deelnemers, een sulfadoxine-pyrimethamine dieet (106 deelnemers), een drie-dosis dihydroartemisinin-piperaquine dieet (94 deelnemers), of een maandelijks dihydroartemisinine-piperaquine dieet (100 deelnemers). De primaire uitkomstmaat was de prevalentie van bevestigde histopathologische malaria in de placenta.

De prevalentie van histopathologisch bevestigd dat de placentale malaria significant hoger was in de sulfadoxine-pyrimethamine groep (50,0%) dan in de drie doses dihydroartemisinin-piperaquine groep (34,1) of de maandelijkse dihydroartemisinine-piperaquine groep (27,1%). De prevalentie van een samengestelde negatieve geboorte uitkomst was lager in de maandelijkse dihydroartemisinine-piperaquine groep (9,2%) dan in de sulfadoxine-pyrimethamine groep (18,6%) of de drie doses dihydroartemisinine-piperaquine groep (21,3%). Tijdens de zwangerschap was de incidentie van de prevalentie van parasitemie (40,5% in de sulfadoxine-pyrimethamine tegenover 16,6% in de drie doses dihydroartemisinine piperaquine-groep en 5,2% in de maandelijkse dihydroartemisinine-piperaquine groep). In elke behandeling bedroeg het risico van braken na toediening van elke dosis van de onderzoek middelen minder dan 0,4%, en er waren geen significante verschillen tussen de groepen voor het risico op bijwerkingen.

De last van malaria in de zwangerschap was significant lager bij volwassen meisjes of vrouwen die intermitterende preventieve behandeling kregen met dihydroartemisinine-piperaquine dan bij degenen die sulfadoxine-pyrimethamine toegediend kregen of maandelijkse behandeld werden met dihydroartemisinine-piperaquine [1].

Bronnen:

[1] Abel Kakuru, M.D., Prasanna Jagannathan, M.D., Mary K. Muhindo, M.D .., Dihydroartemisinin–Piperaquine for the Prevention of Malaria in Pregnancy, The new england journal of medicine, Maart 2016 (Toegang 17-4-2016)