PRIMAQUINE

Artemisine combinatie therapie (ACT) is gericht op het verwijderen van de parasieten in de asexuele stadia in het bloed. Als er echter al volgroeide gametocyten voor de behandeling aanwezig zijn, blijven deze ook aanwezig na behandeling met ACT in een concentratie die niet detecteerbaar is met een conventionele microscopie en de parasiet kan tot 14 dagen na behandeling verspreid worden door een muggenbeet.

Primaquine is het enige middel  met vastgestelde activiteit tegen volgroeide gametocyten van het type Plasmodium falciparum. Het verwijdert gametocyten die na ACT in het bloed achter zijn gebleven. Hierbij voorkomt het ook dat een volgende mug de parasiet verder verspreid bij een beet. De meeste patiënten zijn vrij van gametocyten 14 dagen na de start van ACT-primaquine behandeling. Bij mensen met een glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) deficiëntie is er echter een gevaar als er een te hoge dosis wordt genomen, door primaquine geïnduceerde hemolyse. Optimalisatie van de te gebruiken dosis is nodig, omdat een dosis lager dan de aanbevolen 0,75 mg per kilogram lichaamsgewicht primaquine door de World Health Organisation hetzelfde effect kan hebben op de gametocyten.

In dit onderzoek werd onderzocht wat de laagst mogelijke dosis was om in 1 keer de gametocyten te doden in mensen met een normale G6PD enzymfunctie. 

Het onderzoek is dubbel blind uitgevoerd met een placebo controle in vier groepen. De proefpersonen waren kinderen in de leeftijd van 1 tot 10 jaar met ongecompliceerde Falciparum malaria en een normale G6PD enzym functie, die in de afgelopen 24 uur koorts hadden, met een parasietenconcentratie lager dan 500.000 per μL. Personen mochten niet deelnemen wanneer er sprake was van ernstige ziekte, een hemoglobine concentratie lager dan 80 g/l, bekende allergie tegen de medicijnen, anti-malaria middelen ingenomen in de afgelopen 2 dagen, primaquine ingenomen in de afgelopen 4 weken en een bloedtransfusie in de afgelopen 90 dagen. De 468 deelnemers kregen artemetherlumefantrine toegediend, gecombineerd met een placebo of 0,1 mg/kg, 0,4mg/kg of 0,75 mg/kg primaquine.

De gemiddelde tijd dat de gametocyt overleefde was 6,6 dagen bij 0,75 mg/kg; 6,3 dagen bij 0,4 mg/kg; 8 dagen bij 0,1 mg/kg en 12,4 dagen bij de placebo groep. De kinderen ondervonden geen behandeling gerelateerde hemolyse. De conclusie uit dit onderzoek is dat een concentratie van 0,4 mg/kg hetzelfde gametocytocidale effect heeft als de referentiewaarde van 0,75 mg/kg primaquine, maar dat een concentratie van 0,1mg/kg niet effectief is. Verdere onderzoeken zijn nodig om de effectiviteit en veiligheid te testen voor concentraties tussen 0,1 en 0,4 mg/kg [1].

Bronnen:

[1]: Alice C Eziefula, Teun Bousema, .. , Single dose primaquine for clearance of Plasmodium falciparum gametocytes in children with uncomplicated malaria in Uganda: a randomised, controlled, double-blind, dose-ranging trial. The Lancet Infectious Diseases, Volume 14, Issue 2 pagina 130-139. februari 2014 (15-4-2016)

QUINOLONE-3-DIARYLETHERS

De meeste medicijnen tegen malaria die nu gebruikt worden, grijpen maar in op één stadium van de levenscyclus van de Plasmodium parasiet. De effectiviteit van deze medicijnen neemt af doordat er verschillende (multi)resistente stammen ontstaan. Ook voor artemisinine combinatie therapie (ACT) ontstaan al resistente stammen. Quinolone-3-Diarylethers zijn een potentiële nieuwe klasse medicijnen. Deze anti-malaria therapie grijpt in op de bloed- en leverstadia van de parasiet en ook op de vormen die cruciaal zijn voor de verspreiding van de ziekte: de gametocyten, zygotes, ookinetes en oocyten. Dit onderzoek legt de focus op twee 4(1H)-quinolone derivaten: ELQ-300 en P4Q-391 omdat dit de beste kandidaten zijn uit de groep geteste medicijnen.

Figuur 1: De structuurformule van ELQ-300.

Ook atovaquone-resistente stammen met een mutatie in het cytocrhome b gen zijn gevoelig voor dit medicijn. Dit is getest op een klinisch isolaat van de P. falparticum. D10yDHOD parasieten zijn niet gevoelig voor ELQ-300 en P4Q-391 omdat ze geen ubiquinone nodig hebben als electronacceptor.

Een nadeel is dat het een langzaam werkend medicijn is. De tijd die nodig is om >99.9% van de parasieten te doden met een 10x EC50 concentratie is voor ELQ-300 naar verwachting ongeveer 100 uur.

De voordelen van dit medicijn zijn de grote metabole stabiliteit en de effectiviteit en biologische beschikbaarheid na orale toediening. Het middel is niet genotoxisch en inhibieert humane enzymen uit meerdere panels niet. De genezende bloedconcentratie is met behulp van de Thompson of Peter's test vastgesteld op 1 mg/kg, dit is laag. In combinatie met een vastgestelde lange halfwaardetijd bied dit potentieel om gebruikt te worden als onderdeel van een kuur die in één keer kan worden toegediend.

Op het moment van deze studie (2013) zijn er alleen nog in vitro testen en dierproeven uitgevoerd. Het product is klaar om klinisch getest te worden op mensen. Het biedt hoop om een nieuw medicijn te worden dat malariapatiënten niet alleen kan beschermen en genezen, maar ook de overdracht van de malariaparasiet kan tegengaan [2].

Bronnen:

[1] Afbeelding: logs.reed.edu/chemistry_news/2013/03/can-malaria-be-wiped-out/  (Toegang : 19-05-2016)

[2] A. Nilsen et al., „Quinolone-3-Diarylethers: A new class of drugs for a new era of malaria eradication,” National Institute of Health, 2013. (Toegang: 19-05-2016)