In de afgelopen drie decennia, is er waarschijnlijk ruim boven een half miljard dollar besteed aan de ontwikkeling van RTS,S/AS01. In een grote fase III trial van RTS,S/AS01 op 11 locaties in zeven sub-Sahara Afrikaanse landen werden 8922 kinderen en 6537 zuigelingen opgenomen om de werkzaamheid van het vaccin te testen. De werkzaamheid van het vaccin (VE) tegen malaria bij kinderen in de leeftijd tussen 6 en 12 weken na drie primaire dosissen daalde van 27,0% tot 20,3% tot 18,3% gedurende 20, 32 en 48 maanden. De toevoeging van een extra dosis na 20 maanden verhoogde de VE van 18,3% tot 25,9%. Bewijs voor bescherming bij jonge kinderen tussen 5-17 maanden oud was veelbelovender. De VE tegen malaria bij kinderen van 5-17 maanden na drie primaire dosissen was 45,1% tot 35,2% tot 28,3% gedurende 20, 32 en 48 maanden. De toevoeging van een extra dosis na 20 maanden steeg de VE van 28,3% naar 36,3%. De bescherming van het vaccin nam af na verloop van tijd, de hoogste werkzaamheid werd opgemerkt kort na vaccinatie. Het vaccin leek veilig, maar bij gevaccineerde kinderen in de groep van 5 tot 17 maanden oud werd meer meningitis ervaren in vergelijking met kinderen die de controle vaccins ontvingen. Dit resultaat is zorgwekkend, onverklaard en vereist een zorgvuldig verder onderzoek [1].  

In oktober 2015 heeft de WHO besloten het gebruik van RTS,S/AS01 niet aan te bevelen bij zuigelingen [1]. Voor het gebruik bij jonge kinderen tussen 5 tot 17 maanden hebben ze meer informatie nodig over de haalbaarheid, veiligheid en effectiviteit van het vaccin door het testen in meerdere gebieden. Er moet overtuigend worden aangetoond dat, over een periode van 10 tot 15 jaar, groepen van kinderen die op vroege leeftijd zijn gevaccineerd, aanzienlijk minder malaria gerelateerde morbiditeit (ziektecijfers) en mortaliteit (sterftecijfers) aantonen vergeleken met ongevaccineerde groepen.

Verdere ontwikkelingen rondom dit vaccin die waargemaakt moeten worden:

• Zorgen dat het vaccin levenslange bescherming biedt tegen malaria. Aangezien de leeftijdsgroep van kinderen jonger dan 5 jaar zich verplaatst naar boven de 5 jaar. Veroorzaakt door verminderde blootstelling aan malaria door financiering van malaria programma’s en muskietennetten behandeld met insecticide.
• Een effectieve methode voor het vaccineren van volwassenen. 
• Gegevens over veiligheid en immunogeniciteit voor andere doeleinden en gebieden dan sub-Sahara Afrikaanse kinderen populaties en volwassenen.
• Kijken of er de kans bestaat dat gelijktijdige toediening van RTS,S/AS01 met anti-malariamiddelen (bijvoorbeeld chloroquine) zou kunnen leiden tot een verminderde immuunrespons.
• Het vaccin biedt de hoogste bescherming tegen parasieten met een genotype dat overeenkomt met het circumsporozoiet eiwit allel waarop het vaccin berust. Een andere noodzaak is dan ook de behoefte om te beoordelen of RTS,S/AS01-geactiveerde immuniteit voorziet tegen parasieten met potentieel verschillend gevormde circumsporozoiet eiwitten dan in sub-Sahara Afrika.

Bronnen:

[1] Roly Gosling en Lorenz von Seidlein, The Future of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine. An Alternative Development Plan; PLOS Medicine; Volume 4, 2016. (9-5-2016)

[2] http://america.pink/rts_3651930.html (Toegang: 09-05-2016)

[3] http://www.malariavaccine.org/malaria-and-vaccines/first-generation-vaccine/rtss (Toegang: 09-05-2016)

GEHELE PARASIET VACCIN

In dit onderzoek wordt het gehele parasiet vaccin onderzocht, waarbij gefocust wordt op het bloed stadium van de malaria parasiet.

De ontdekking hoe P. falciparum gekloneerd moest worden, gaf hoop om met de gehele parasiet methode door te gaan. Echter zorgden bepaalde factoren ervoor dat de sub-unit vaccin aanpak verder ontwikkeld werd, zoals: de complexe levenscyclus en het gebrek aan kennis over wat precies immuniteit veroorzaakt en de mogelijkheid om P. falciparum recombinante eiwitten te kloneren en tot expressie te brengen. Teleurstellingen bij sub-unit vaccins hebben geleid tot nieuwe interesse in de aanpak met het gehele parasiet vaccin.

Voordelen gehele parasiet aanpak

Een groot voordeel van deze methode is de reeks verschillende antigenen die het vaccin aan het immuunsysteem presenteert. Tussen de verschillende parasiet stammen zijn overeenkomende antigenen aangetoond (higly conserved domain). Deze domeinen zorgen ervoor dat antigeen polymorfisme (variaties binnen een soort) geen probleem meer is, wat wel zo was bij sub-unit vaccins. Verschillende vaccins worden ontwikkeld waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen gedode of levende verzwakte malaria vaccins. De voor en nadelen zijn weergegeven in de tabel hieronder.

Nadelen gehele parasiet aanpak
De productie van een gehele parasiet bloed stadium vaccin brengt een paar problemen met zich mee, waar rekening mee moet worden gehouden in het ontwikkelingsproces. Er wordt gebruik gemaakt van rode bloedcellen van mensen om de parasieten te kweken. Hierdoor is er de mogelijkheid dat het vaccin gecontamineerd wordt met ‘infectious adventitious agents’. Dit zijn micro-organismes die geïntroduceerd worden in het vaccin zonder dat dit de bedoeling was. Het ontstaat door het gebruik van het kweken van de malaria parasiet in rode bloedcellen van mensen. Het screenen van donor bloed in de afgelopen jaren heeft gezorgd voor een afname van de kans dat dit voorkomt. De parasiet die gebruikt werd is gekweekt door ‘Good Manufacturing Practices’ en is uitvoerig gescreend.
Een gevaar bij het gebruik van levende verzwakte vaccins, is onvoldoende demping en daarmee verspreiding van malaria. Dit kan voorkomen worden door genen uit te schakelen zodat mutanten niet terugkeren tot het wild type genotype. Meerdere gen deleties zijn nodig voor complete demping. Een overweging voor evaluatie van de vaccins is een genetische marker die onderscheid maakt tussen de twee types parasieten.

Conclusie
De gehele parasiet vaccin methode geeft hoop op een effectief malaria vaccin, welke in de nabije toekomst te gebruiken is. Sub-unit vaccins geven minder bescherming dan verwacht, waarschijnlijk mede door de variatie in antigenen tussen vaccin en de stammen die in de natuur aanwezig zijn. De gehele parasiet aanpak bevat wel een breed scala aan antigenen, waarbij veel overeenkomsten zijn tussen verschillende parasiet stammen. Er kan een onderverdeling worden gemaakt in gehele, gedode en levende, verzwakte vaccins. Gedode vaccins vereisen de identificatie en het gebruik van geschikte adjuvanten. Bij levende verzwakte vaccins moet rekening gehouden worden met het terugkeren tot een overdraagbaar virus. Trials zouden snel kunnen starten. Met de mogelijkheid om studies te doen met bekende stammen, gebruik makend van sporozieten of bloed stadium parasieten, is de effectiviteit van de vaccins binnenkort bekend.

Bronnen:

[1]: Danielle I. Stanisic, Michael F. Good. Whole organism blood stage vaccines against malaria. Elsevier, Volume 33, Issue 52, blz 7469-7475, 2015 (Toegang:09-05-2016)